HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH)

O GH (hormônio do crescimento) ou somatotrofina é um polipeptídeo pequeno, secretado pela adenohipófise durante toda a vida e possui um peso molecular e aproximadamente 22 kDa. Em crianças, este hormônio é liberado em pulsos distintos (dia e noite), o sono profundo estimula a sua secreção. Pode atuar positivamente sobre a divisão celular dos tecidos e conseguem repor as células que sofreram apoptose.

Existem 3 situações nas quais encontramos alteração na quantidade secretada de GH, sendo:

1. Nanismo: quando há falta ou deficiência na infância;

2. Gigantismo: excesso deste hormônio na infância;

3. Acromegalia: excesso de secreção após a puberdade.

O GH interage com receptores que pertencem à família de receptores de citocinas, não apresentando atividade tirosinoquinase intrínseca. Sabemos que a ação que o GH tem sobre os ossos longos é resultado da multiplicação das células cartilaginosas que compõe o disco epifisário. Sendo assim, as ações deste hormônio a respeito do crescimento do esqueleto são decorrentes da proliferação celular e do estímulo na síntese de colágeno. Porém, estudos primários sugeriram que estes efeitos do GH não aconteciam devido à sua ação direta e sim por intermédio de um mensageiro, nos dias de hoje sabe-se que esse mensageiro pertence à família de fatores de crescimento, nos quais alguns dependem do GH, chamados de insulin-like growth factors (IGF ou somatomedinas).

Acredita-se que, o IGF-I ou somatomedina C, seja o principal fator que estimula a cartilagem regulável pelo GH. O fígado e o rim sofrem ação estimulante do GH para a produção de IGF que, posteriormente, cairá na corrente sanguínea e chegará aos seus tecidos de ação. O IGF tem como principal ação estimular a mitogênese, e os seus efeitos sobre a cartilagem são evidenciados pelo estímulo do transporte de aminoácidos.

GH NO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS E LIPÍDEOS

São efeitos complexos, já que possuem ação antagônica quando comparados aos da insulina. Os efeitos observados quando ocorre administração de GH são:

1. Diminuição da utilização da glicose pelos tecidos;

2. Supressão da resposta tecidual aos seus efeitos insulina-símiles;

3. Aumento da lipólise.

Em estudos, viu-se que a administração crônica de GH em animais hipofisectomizados, leva à diminuição da oxidação da glicose e da sua conversão para lipídeos nos adipócitos, o que resulta em hiperglicemia. Isso pode ocorrer mesmo na presença da insulina. Devido essas ações hiperglicemiantes, durante uma hipersecreção desse hormônio, houve aumento na liberação da insulina, o que indica que ambos são antagônicos.

A ação lipolítica do GH se deve ao estímulo que a enzima lipase hormônio-sensível (LHS), bem como antagonizar as ações lipogênicas da insulina. O GH determina a hidrólise de TGs, causando mobilização de gordura de seus depósitos, aumentando níveis de glicerol e ácidos graxos livres circulantes.

REGULAÇÃO E SECREÇÃO DO GH

O hipotálamo consegue interferir na síntese e secreção do GH por dois meios: 1. hormônio liberador de GH (GHRH), que é responsável por estimular a síntese e a liberação do GH, e 2. hormônio inibidor da liberação do GH (GHRIH), responsável por reduzir a secreção deste. Outros fatores hipotalâmicos podem influenciar na secreção de GH, como por exemplo, glucagon, endorfinas e neurotensina, provavelmente por intermédio do GHRH.

O GH é capaz de regular a sua própria secreção, atuando no hipotálamo, local no qual estimula a síntese e liberação de somatostatina (SS) e inibe a expressão de GHRH. Este hormônio não atua em uma glândula-alvo específica, fazendo com que a regulação por retroalimentação negativa que pode ser exercida pela glândula-alvo, não ocorra. Entretanto, o IGF-I é capaz de exercer esse papel, atuando sobre o hipotálamo, onde estimula a liberação de SS e inibe o GHRH, podendo atuar também sobre a hipófise, onde suprime secreção e expressão gênica do GH.

FATORES METABÓLICOS

Hipoglicemia: um dos estímulos mais potente para que aconteça a liberação do GH. Evidências atuais mostram que, quando há uma menor concentração de glicose na célula, ocorre uma diminuição da liberação de SS, ocasionando assim, em uma liberação de GH. Sendo o oposto verdadeiro quando relacionado com a hiperglicemia. Esta é uma maneira pela qual a glicemia é regulada.

Aminoácidos: efeito estimulante, principalmente da arginina, quando administrada, provoca estimulação do GH, devido à ação inibitória sobre a liberação de SS.

Outros fatores: Situações de estresse, exercício físico e sono (em estágios III e IV) são capazes de estimular a liberação de GH. Esta estimulação no estresse e no exercício, se dá pelas vias alfa-adrenérgicas (norepinefrina) enquanto em situações de sono, o neurotransmissor responsável é a serotonina.

GLÂNDULA ADRENAL

As glândulas adrenais estão localizadas acima dos rins, por isso, podem ser chamadas também de glândulas suprarrenais. É dividida em medula e córtex, sendo esse separado em 3 zonas, que secretam diferentes hormônios esteroidais e são regulados diferentemente. São elas:

Zona glomerular: é a camada mais externa, constitui cerca de 15% do córtex e é responsável pela síntese dos mineralocorticoides (aldosterona);
Zona fasciculada: camada do meio e que engloba, aproximadamente 75% do córtex, sendo a responsável pela produção dos glicocorticoides (cortisol);
Zona reticular: camada mais interna que representa somente 10% de todo córtex adrenal, responsável pela síntese de esteroides conhecidos como andrógenos adrenais (DHEA).

Figura 1. Anatomia da glândula adrenal.

Fonte: (AIRES, 2012)

O precursor para todos os hormônios adrenocorticais é o colesterol, que pode ser sintetizado a partir do Acetil-coA. O ACTH consegue regular a hidrólise de ésteres de colesterol, ativando a esterase de colesterol e inibindo a colesterol transferase.

SECREÇÃO DOS GLICOCORTICÓIDES

A zona fasciculada é a responsável por sintetizar os glicocorticoides, esta região sofre ação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). A síntese e a secreção do cortisol são estimuladas, principalmente, pelo hormônio ACTH, sendo este sintetizado na hipófise anterior.

O ciclo circadiano do glicocorticoide pode ser caracterizado por um pico no horário um pouco antes do despertar, o que faz com que ocorra uma coincidência com o início das atividades diárias do indivíduo e o declínio no restante das 24h. Dessa forma, as concentrações basais de ACTH e cortisol são mais elevadas na parte da manhã (das 6h às 9h), com queda progressiva ao longo de todo dia.

Figura 2. Regulação da secreção de glicocorticoides pela glândula adrenal.

Fonte: (AIRES, 2012)

O estresse e as citocinas inflamatórias tão regulam a secreção dos glicocorticoides, assim como eventos de estresse físico, febre, cirurgia, queimadura, hipotensão arterial e hipoglicemia conseguem aumentar a secreção de cortisol e ACTH, por meio de ações do hormônio liberador da corticotrofina (CRH) e pela arginina vasopressina (AVP).

AÇÕES DO ACTH: a estimulação da esteroidogênese é a sua principal função, isso resulta na produção de cortisol. Nas células adrenocorticais, o ACTH é capaz de regular a captação de lipoproteínas do plasma, controlando assim, a síntese de receptores de lipoproteína. É também um fator importante envolvido na manutenção do trofismo do córtex adrenal.

CONTROLE DA SECREÇÃO DE ALDOSTERONA

Vários fatores regulam a síntese de aldosterona, o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e a concentração do íon potássio são os principais. A autorregulação acontece devido a secreção aumentada de aldosterona que resulta em uma maior reabsorção de sódio pelo rim e aumento da pressão sanguínea, isso inibe a secreção de renina. A angiotensina II estimula a secreção de aldosterona por três mecanismos:

Indução de enzimas necessárias para a síntese de aldosterona (CYP11A1, CYPP11B2);
Estimulação à proliferação de células adrenocorticais;
Indução de receptores AT1.

Figura 3. Regulação da síntese de aldosterona.

Fonte: (AIRES, 2012)

SECREÇÃO DE ANDRÓGENOS ADRENAIS

A secreção de andrógenos adrenais, como por exemplo a DHEA e a androstenedina, é estimulada pelo hormônio ACTH. A secreção de andrógenos é variável nas diferentes fases da vida do indivíduo. A glândula adrenal fetal, na vida intrauterina, produz grandes quantidades de SDHEA, que é convertida em estrógeno na placenta. Entretanto, após o nascimento, esta produção é reduzida, mantendo-se baixa durante os primeiros anos de vida.

A adrenarca ocorre quando a produção de andrógenos aumenta entre os 6 e 8 anos de idade, esse aumento tende a continuar pela segunda década de vida e se mantém elevada ainda na vida adulta, tendo recaída somente no idoso.

SÍNDROME DE CUSHING

É uma síndrome caracterizada pelo excesso de cortisol, pode ser decorrente de uma causa iatrogênica, quando é derivada de algum medicamento, ou idiopática, quando não tem causa definida, porém, o mais frequente é o tumor de hipófise ou na glândula adrenal.

Indivíduos que possuem essa síndrome podem apresentar face de lua cheia, dorso de búfalo, obesidade de distribuição predominantemente abdominal, fraqueza muscular, pele fina com presença de estrias largas e equimose.

Nestes casos, os níveis de cortisol são elevados mesmo em horários noturnos (às 23h), horário no qual, em indivíduos normais, os níveis deste hormônio são baixos.

Figura 4. Sinais e sintomas da Síndrome de Cushing.

Fonte: (UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA, 2010)

HORMÔNIOS GONADAIS FEMININOS

O ovário tem função de secretar substâncias, dentre elas os hormônios esteroidais sexuais: estrogênios, progestágenos e androgênios. Sobre os estrogênios, temos três mais importantes, sendo eles: beta-estradiol, estrona e estriol. O mais importante dos três é o estradiol, que é secretado pelo ovário e em pequenas quantidades pela adrenal. Em progestágenos, o mais importante é a progesterona, produzida no ovário e também pela zona reticulada da glândula adrenal.

SÍNTESE DOS HORMÔNIOS SEXUAIS

São sintetizados a partir do colesterol, sendo este um precursor comum, podendo ser adquirido através da dieta e captado do sangue circulante ou formado no fígado a partir da acetil-coA. Um dos primeiros passos é a conversão do colesterol em pregnenolona, que é seguida de diversas reações que podemos observar na imagem abaixo:

Figura 5. Biossíntese dos hormônios sexuais.

Fonte: (AIRES, 2012)

CONTROLE HORMONAL

Na fase folicular do último ciclo (5º a 7º dia), percebe-se um aumento da síntese de estrogênios e de receptores para o hormônio folículo estimulante (FSH) nas células da granular e de receptores para o hormônio luteinizante (LH) nas tecais internas, o que as torna mais sensíveis para as gonadotrofinas. Isso é essencial para o crescimento do folículo que é totalmente dependente de controle hormonal (AIRES, 2018).

Conforme o crescimento do folículo ocorre, a secreção de estrogênios, que aumenta lentamente na primeira metade da fase folicular, começa a se elevar mais rapidamente na segunda metade. Já no final da fase folicular, aproximadamente 2,3 dias antes do pico pré-ovulatório de LH e durante o pico de estrogênios, receptores para LH são sintetizados por ação do FSH e estrogênios pelas células da granular do folículo ovulatório.

De acordo com que se inicia a produção de progesterona, as células granulares começam a perder seus receptores para FSH e para estrogênios, o que proporciona uma menor produção dos próprios estrogênios do que de progesterona, sendo assim, caracteriza-se a fase ovulatória devido à elevadas concentrações plasmáticas de estrogênios e início do aumento da liberação de progesterona, que coincide cm o início da queda do pico de estrogênios.

Figura 6. Perfil de secreção das gonadotrofinas, estradiol e progesterona em um ciclo menstrual de 28 dias.

Fonte: (AIRES, 2012)

CONTROLE DA LIBERAÇÃO DE GONADOTROFINA POR RETROALIMENTAÇÃO

A secreção de gonadotrofinas é regulada por meio dos esteroides ovarianos e pode ser por intermédio de dois mecanismos de efeitos opostos:

Retroalimentação positiva
Retroalimentação negativa

Esses dois tipos de regulação se intercalam durante todo o ciclo, de maneira que o controle negativo, em algum momento, é substituído pelo controle positivo e vice-versa.

RETROALIMENTAÇÃO POSITIVA: a elevação gradual e depois aguda da secreção de estrogênios, no final da fase folicular e na fase ovulatória, estimula na hipófise a proliferação de gonadotrofos e a síntese de LH e de receptores para o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), bem como para os próprios estrogênios, bem como a diminuição da degradação desses hormônios durante este período. O LH e o GnRH não têm a sua liberação aumentada, fazendo assim com que as suas concentrações plasmáticas continuem baixas até o final da fase folicular. Isso faz com que haja um aumento destes hormônios nos estoques intracelulares, causando liberações agudas no momento do pico pré-ovulatório.

RETROALIMENTAÇÃO NEGATIVA: os estrogênios e a progesterona inibem a produção e liberação de GnRH e de gonadotrofinas, durante toda a fase lútea e a maior parte da fase folicular, isso ocorre porque atuam nos gonadotrofos hipofisários e em áreas do sistema nervoso central, atuando na adeno-hipófiso, alterando a síntese de receptores para os estrogênios e para o GnRH, com intuito de inibir a liberação de LH induzida pelo GnRH.

ANDROGÊNIOS

Hormônios capazes de promover e manter características secundárias masculinas. Principais fontes de androgênios, no homem, são os testículos e a adrenal, todo o processo de síntese da testosterona, abrange 5 etapas, sendo todas catalisadas por enzimas. A testosterona que é sintetizada pelas células de Leydig é secretada no fluido dos túbulos seminíferos e nos capilares intersticiais, de onde atinge a circulação sistêmica para posteriormente exercer suas funções endócrinas.

O hipotálamo controla a função testicular devido a secreção de GnRH, que estimula a hipófise a liberar o LH e o FSH, ambos atuam diretamente no testículo e controlam tanto espermatogênese quanto a produção de hormônios.

Figura 7. Etapas da síntese de testosterona a partir do colesterol.

Fonte: (AIRES, 2012)

Figura 8. Eixo hipotálamo-hipófise-testículo.

Fonte: (AIRES, 2012)